到目前来说硬皮病的病因仍不明确，可能性高的因素是在遗传、环境因素（病毒感染、化学物质如硅等）、女性激素、细胞及体液免疫异常等因素作用下，成纤维细胞合成并分泌胶原增加，导致皮肤和内脏的纤维化。化学物质或病毒感染是影响疾病易感性的环境因素。工作中常暴露于二氧化硅的人群患此病相对危险性增高，从而形成了导致了硬皮病的发病。

①遗传因素：在目前的医学研究显示，硬皮病与HLA－Ⅱ类基因是相关的。

②免疫因素：B细胞、Th2、Th17等多种免疫细胞和炎性因子可能参与发病过程。

③感染因素：反复慢性感染可能参与了硬皮病的发病过程，某些病毒感染可能与之相关，例如人巨细胞病毒（HCMV）、EB 病毒（EBV）等。

④环境因素——化学物质：长期接触矽尘和某些化学物质，如聚氯乙烯、甲醛、环氧树脂、二氧化硅等可能诱发硬皮样病变和内脏纤维化损害；

（1）药物中的博来霉素，能诱发动物的皮肤和内脏纤维化；

（2）紫杉醇、秋水仙碱、可卡因等也可能诱发系统性硬化病。